Phim kể lại vụ án vườn vải Lệ Chi Viên khiến Nguyễn Trãi bị tru di tam tộc. Câu chuyện lấy mốc thời gian là 20 năm sau đó, khi người cháu nội còn sống sót của Nguyễn Trãi tìm cách minh oan cho gia đình. Vai chính Nguyên Vũ do Huỳnh Đông (từng tham gia Vó ngựa trời Nam) đóng. Hot girl Midu vào vai nữ hiệp Hoa Xuân - mỹ nhân song hành cùng Nguyên Vũ. Phim còn có sự tham gia của Vân Trang, Minh Thuận, Khương Ngọc và Kim Hiền.

Thiên mệnh anh hùng không đi sâu vào các tình tiết của vụ án Lệ Chi Viên, thay vào đó tập trung khắc họa những mối quan hệ phức tạp, yêu đương, thù hận của con người trong bối cảnh xã hội xưa. Phim được quay tại nhiều bối cảnh đẹp trên khắp cả nước như Cổ Loa (Hà Nội), Ninh Bình, Củ Chi (TP HCM) với những hình ảnh sông nước, núi non hùng vĩ.